| Titre : | Impact de la reprogrammation métabolique sur le développement et la progression du cancer du poumon | | Type de document : | TFE | | Auteurs : | Denis Heusdens, Auteur | | Editeur : | Angleur : HELMo Sainte-Julienne | | Année de publication : | 2024 | | Importance : | 57 p. | | Présentation : | ill. en coul. | | Note générale : | TFE (Travail de Fin d'Études) -- Bachelier-Technologue de laboratoire médical -- HELMo Sainte-Julienne, Angleur, 2024 | | Langues : | Français (fre) | | Mots-clés : | Reprogrammation métabolique développement progression cancer du poumon | | Résumé : | Le cancer du poumons représente la principale cause de décès lié aux cancers dans le monde. Le mauvais pronostic du cancer du poumon est dû, entre autres, à la plasticité des cellules du cancer du poumon, c’est-à-dire à leur capacité à rapidement s’adapter à tout nouvel environnement, aussi hostile soit-il. Dans ce projet, nous nous sommes intéressés à comprendre comment les cellules de cancer du poumon pouvaient adapter leur métabolisme pour faciliter leur croissance et favoriser leur survie. Cette faculté d’adaptation est opérée, en partie, par une rapide modification du protéome. Parmi les molécules permettant ce remodelage cellulaire, les ARN-t jouent un rôle essentiel pour optimiser la synthèse protéique. L’efficacité des ARN-t dépend de leur degré de modification. ADAT2 est une enzyme capable de modifier spécifiquement les ARN-t qui est particulièrement active dans les cellules cancéreuses. Des données préliminaires obtenues par le laboratoire d’accueil suggèrent que la déplétion de ADAT2 dans des cellules cancéreuses induit de profonds changements métaboliques et entraine leur mort par ferroptose, un type de mort cellulaire programmée dépendante du fer et d’un excès de lipides peroxydés. Parmi les protéines dont la synthèse est affectée en absence d’ADAT2 se trouve la glutaminase GLS. Principal point de contrôle du métabolisme de la glutamine, la GLS joue un rôle important dans la synthèse de glutathion, antioxydant puissant, ainsi que dans la synthèse de lipides, et pourrait donc contribuer au phénotype entrevu en absence d’ADAT2.
L’objectif de ce TFE était de démontrer l’importance de la GLS dans la cascade métabolique menant à la ferroptose, et d’évaluer la contribution de la GLS au phénotype observé en absence d’ADAT2. Pour tester ces hypothèses, l’expression et l’activité de la GLS ont été inhibées de deux manières : en utilisant des siARN liant et bloquant l’ARN-m codant pour la GLS (siGLS) ou en bloquant son activité au moyen de l’inhibiteur CB-839. Ensuite, des Western-Blot en condition déficiente en GLS ont été réalisés pour voir si la perte de GLS influençait l’expression du marqueur de ferroptose, la GPX4. En parallèle, des analyses par FACS ont été réalisés afin de quantifier la mort cellulaire induite par ferroptose en présence ou absence de GLS. Les mécanismes moléculaires régulant l’expression de la GLS ont ensuite été investigués par Western Blots et RT-(q)PCR. Enfin, la validité des résultats préliminaires a été testée dans un modèle génétique murin de cancer du poumon par immunohistochimie.
Les résultats obtenus semblent indiquer qu’une inhibition de la GLS induit une augmentation du marqueur de la ferroptose GPX4, corrélé à une augmentation de la ferroptose en cas l’inhibition de la GLS. Ces résultats nous permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui contrôlent la régulation du métabolisme des cellules cancéreuses et, à terme, permettront de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. | | Nom de la société/Institution/Lieu de stage : | Laboratoire de Régulation du Métabolisme de l’institut GIGA de l’ULiège | | Année académique : | 2023-2024 | | Maître de Stage : | Blomme Arnaud | | Promoteur : | Quinting | | Etudes : | Technologue de laboratoire médical |
Impact de la reprogrammation métabolique sur le développement et la progression du cancer du poumon [TFE] / Denis Heusdens, Auteur . - Angleur : HELMo Sainte-Julienne, 2024 . - 57 p. : ill. en coul. TFE (Travail de Fin d'Études) -- Bachelier-Technologue de laboratoire médical -- HELMo Sainte-Julienne, Angleur, 2024 Langues : Français ( fre) | Mots-clés : | Reprogrammation métabolique développement progression cancer du poumon | | Résumé : | Le cancer du poumons représente la principale cause de décès lié aux cancers dans le monde. Le mauvais pronostic du cancer du poumon est dû, entre autres, à la plasticité des cellules du cancer du poumon, c’est-à-dire à leur capacité à rapidement s’adapter à tout nouvel environnement, aussi hostile soit-il. Dans ce projet, nous nous sommes intéressés à comprendre comment les cellules de cancer du poumon pouvaient adapter leur métabolisme pour faciliter leur croissance et favoriser leur survie. Cette faculté d’adaptation est opérée, en partie, par une rapide modification du protéome. Parmi les molécules permettant ce remodelage cellulaire, les ARN-t jouent un rôle essentiel pour optimiser la synthèse protéique. L’efficacité des ARN-t dépend de leur degré de modification. ADAT2 est une enzyme capable de modifier spécifiquement les ARN-t qui est particulièrement active dans les cellules cancéreuses. Des données préliminaires obtenues par le laboratoire d’accueil suggèrent que la déplétion de ADAT2 dans des cellules cancéreuses induit de profonds changements métaboliques et entraine leur mort par ferroptose, un type de mort cellulaire programmée dépendante du fer et d’un excès de lipides peroxydés. Parmi les protéines dont la synthèse est affectée en absence d’ADAT2 se trouve la glutaminase GLS. Principal point de contrôle du métabolisme de la glutamine, la GLS joue un rôle important dans la synthèse de glutathion, antioxydant puissant, ainsi que dans la synthèse de lipides, et pourrait donc contribuer au phénotype entrevu en absence d’ADAT2.
L’objectif de ce TFE était de démontrer l’importance de la GLS dans la cascade métabolique menant à la ferroptose, et d’évaluer la contribution de la GLS au phénotype observé en absence d’ADAT2. Pour tester ces hypothèses, l’expression et l’activité de la GLS ont été inhibées de deux manières : en utilisant des siARN liant et bloquant l’ARN-m codant pour la GLS (siGLS) ou en bloquant son activité au moyen de l’inhibiteur CB-839. Ensuite, des Western-Blot en condition déficiente en GLS ont été réalisés pour voir si la perte de GLS influençait l’expression du marqueur de ferroptose, la GPX4. En parallèle, des analyses par FACS ont été réalisés afin de quantifier la mort cellulaire induite par ferroptose en présence ou absence de GLS. Les mécanismes moléculaires régulant l’expression de la GLS ont ensuite été investigués par Western Blots et RT-(q)PCR. Enfin, la validité des résultats préliminaires a été testée dans un modèle génétique murin de cancer du poumon par immunohistochimie.
Les résultats obtenus semblent indiquer qu’une inhibition de la GLS induit une augmentation du marqueur de la ferroptose GPX4, corrélé à une augmentation de la ferroptose en cas l’inhibition de la GLS. Ces résultats nous permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui contrôlent la régulation du métabolisme des cellules cancéreuses et, à terme, permettront de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. | | Nom de la société/Institution/Lieu de stage : | Laboratoire de Régulation du Métabolisme de l’institut GIGA de l’ULiège | | Année académique : | 2023-2024 | | Maître de Stage : | Blomme Arnaud | | Promoteur : | Quinting | | Etudes : | Technologue de laboratoire médical |
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